HIV感染宿主细胞是由其表面的包膜糖蛋白复合物介导，gp120亚基负责病毒与细胞受体CD4和辅助受体CCR5/CXCR4结合，而gp41亚基则诱导病毒膜与细胞膜的融合过程。现有的理论认为，gp41分子内部通过剧烈的构象变化，导致其N端和C端序列折叠成六聚体螺旋结构（6-HB），从而拉近病毒和细胞并产生大量能量驱动膜融合反应的进行。然而，目前尚无完整的gp41蛋白结构信息，对其所介导的膜融合机制也不甚清楚。何玉先课题组近年来一直致力于gp41结构与功能以及膜融合抑制剂的研究与开发，并取得系列前期成果。在该研究中，首先意外地发现多肽药物T20可以显著破坏gp41的N端螺旋结构；进一步通过截短多肽确认该效应是由T20的C末端色氨酸富集基序（TRM）所介导。采用重叠序列的实验发现，TRM可以作用于N端螺旋的疏水深口袋区，合成的仅含8个氨基酸TRM残基的短肽能够以剂量效应方式破坏N螺旋。研究还发现，TRM序列可以替代经典抗病毒模板多肽C34的口袋结合区（PBD）序列，导致的突变体能够保持与靶序列的高亲和能力以及强效的抗病毒活性。因此，该研究不但对T20等膜融合抑制剂的抗病毒机制提出了一个全新的作用模式，而且对了解gp41的分子结构及功能关系提供了重要的信息。但需要指出的是，由于研究结果对本领域现有的认识具有明显的挑战，该课题组目前仍在开展大量的后续实验工作，以期进一步证实所提出的概念。论文以“The Tryptophan-Rich Motif of HIV-1 Gp41 Can Interact with the N-Terminal Deep Pocket Site: New Insights into the Structure and Function of Gp41 and Its Inhibitors”为题在线发表于JVirol杂志。课题得到国家自然科学基金重点项目和院校医学创新工程项目的支持。