cGAS 是细胞内重要的模式识别受体，其作为胞质 DNA 感受器来结合 DNA 并从 ATP 和 GTP 处产生 cGAMP 第二信使，cGAMP作为第二信使, 与STING结合, 触发干扰素调节因子3 （interferon regulatory factor 3, IRF-3）的激活, IRF-3导致Ⅰ型干扰素的转录。

科学家们一直认为cGAS本身只定位在细胞质中。然而，近期的研究已表明，这种蛋白实际上优先存在于细胞核中。目前对于cGAS核质穿梭机制及其决定cGAS定位的因素的科学研究仍然不是十分确定。郭斐课题组在2019年Science Signaling上发表了题为PKR-dependent cytosolic cGAS foci are necessary for intracellular DNA sensing的论文，研究发现cGAS可以与应激颗粒重要蛋白G3BP1相互作用，促进cGAS与DNA的结合以及诱发干扰素。该工作首次发现细胞质中应激颗粒的形成对于cGAS识别外源DNA诱发干扰素的重要性，表明cGAS识别外源DNA需要在细胞质应激颗粒中完成。

在最近的这篇论文中，研究人员首先发现了外源DNA的存在可以诱导cGAS从细胞核转运至细胞质中。外源DNA（ISD）刺激或者DNA病毒（VACV）感染，都可以将内源表达的cGAS诱发至细胞质中。进一步研究发现cGAS的出核是依赖于CRM1蛋白，cGAS与CRM1具有相互作用，CRM1抑制剂LMB可以抑制cGAS的出核，从而抑制外源DNA诱发的天然免疫。随后，课题组成员通过生物信息学分析，课题组鉴定发现了cGAS的出核信号序列（¹⁶⁹LEKLKL¹⁷⁴），这一段序列在各个物种之间非常保守。突变这一段序列，cGAS的出核能力显著下降，同时突变体没有影响cGAS本身的酶活性，但是对于其识别胞质中的外源DNA诱发天然免疫的作用明显受到影响。

本研究论文显示cGAS在细胞内的定位会影响其对天然免疫的激活，说明cGAS细胞定位与其识别DNA诱发天然免疫功能密切相关。确定cGAS的出核信号序列及其出核机制，可以更加全面的了解cGAS的相关信息，对于加深cGAS激活天然免疫的机制有一定的帮助，能对天然免疫理解的更加透彻，为提高机体的天然免疫提供有效的信息。研究得到中国医学科学院医学与健康科技创新工程和国家自然科学基金的资助。

cGAS出核信号及其功能示意图