MARCHs（membrane associated RING-CH proteins）是一类膜E3泛素连接酶。该类蛋白的N端含有C4HC3 RING-finger结构域，能够结合E2结合酶，泛素化修饰底物分子。目前该家族共发现11个成员，MARCH8属于胞内MARCH家族的一员，能够下调MHC（major histocompatibility complex）Ⅱ，CD86和IL（interlukin）-1受体辅助蛋白等多种细胞膜蛋白的表达，是一种重要的免疫调节蛋白。近年研究发现，MARCH8具有抗病毒活性。目前对于MARCH8抑制病毒复制的机制研究认为，MARCH8能够下调病毒包膜蛋白在质膜上的分布，减少病毒颗粒中包膜蛋白的插入，降低其感染性。

7月20日，郭斐课题组在Nature communications上发表了题为MARCH8 inhibits influenza A virus infection by targeting viral M2 protein for ubiquitination-dependent degradation in lysosomes的论文，进一步阐释了MARCH8作为宿主限制因子抑制IAV复制的作用及其分子机制。

作者首先利用慢病毒包装体系，检测了MARCH8对于流感病毒包膜蛋白功能的影响，并意外发现MARCH8能够显著降低M2蛋白在细胞中的表达丰度。通过感染MARCH8过表达和敲除的细胞系，作者进一步证实MARCH8能够靶向降低病毒感染后M2蛋白在细胞中尤其是在细胞质膜上的表达丰度。利用PPMO敲降小鼠肺脏中的MARCH8蛋白表达，作者发现MARCH8能够抑制流感病毒在小鼠体内的复制。后续实验发现其作用机制是通过泛素化M2蛋白，促进质膜上的M2蛋白内吞并经溶酶体途径降解，降低M2蛋白在质膜上的分布，进而阻断病毒颗粒的释放。MARCH8介导底物分子的降解，依赖于底物分子胞内区的赖氨酸残基。M2蛋白的胞内区含有四个赖氨酸残基，分别为K49，K56，K60和K78。因此，作者分别对四个赖氨酸残基分别进行单个或全部突变，获得五个M2 K>R突变体。比较野生型M2和K>R突变M2被MARCH8泛素化修饰和降解情况发现，M2的K78位点是MARCH8的主要作用靶点。通过构建携带K78R突变的IAV病毒株，证实突变病毒株在细胞和小鼠体内具有更好的复制能力。进一步分析K78位点在流感病毒中的保守性，作者发现H1N1的流行株通过获得78/79位点非赖氨酸的突变，逃逸MARCH8的抗病毒作用。 该研究阐释了宿主的内源性免疫作用及病毒的适应性突变机制,为高产流感疫苗株的改造提供了新的理论基础。

中国医学科学院病原生物学研究所博士后刘晓满，副研究员许丰雯和研究员任丽丽，为论文共同第一作者。中国医学科学院病原生物学研究所郭斐研究员和王健伟研究员为共同通讯作者。同时，该研究得到了中国医学科学院病原生物学研究所赵振东研究员, 中国医学科学院生物医药与技术研究所岑山研究员,中国疾病与预防控制中心病毒病研究所宋敬东副研究员,加拿大麦吉尔大学梁臣教授的大力支持。