呼吸道共生微生物构建了抵御病原体的第一道物理屏障，参与调节呼吸道局部免疫微环境。呼吸道微生物组成在疾病状态下会发生显著变化，且与流感病毒等的易感性以及与疾病进展和转归相关。研究发现COVID-19患者气道和肠道微生物组成发生显著变化，是否呼吸道微生物组成及其动态变化能够作为临床结局的生物标识尚缺乏数据依据。

该研究基于LOTUS China（Lopinavir Trial for Suppression of SARS-Cov-2 in China，注册号：ChiCTR2000029308）研究队列的192名COVID-19患者(总死亡率为22.1%)，在其入院第1、3、5、7天等连续采集口咽拭子样本，共获得588份口咽样本，以95名健康成人样本为对照进行了宏转录组测序，以探究上呼吸道微生物组与COVID-19之间的关联。

在COVID-19和健康对照中，上呼吸道微生物群落主要由链球菌、韦荣菌和其他已知的口咽共生微生物构成，菌群组成在COVID-19与健康对照间存在显著差异（p<0.001），新冠患者的韦荣菌、放线菌、罗斯氏菌的丰度更高，而链球菌、嗜血杆菌等则在对照中丰度更高。同时，我们发现死亡患者在入院时和死亡前其口咽微生物组成与康复患者及健康对照有显著性差异，且差异的程度随入院时间逐渐变大，提示上呼吸道微生物组成与新冠病毒感染及临床结局存在显著关联。

对死亡和康复病例微生物组组成差异分析结果表明，链球菌是差异最显著的微生物（属水平）其与临床结局相关。年龄、入院时疾病严重程度和链球菌丰度可以有效预测病人的临床结局（AUC=0.877）。康复病人的链球菌在入院期间保持稳定，其稳定性显著高于死亡组，而副溶血链球菌（S. parasanguinis）与预后显著相关 (Log-rank test, p=0.01)，是潜在的不良预后的微生物标识。死亡病例中高丰度的肠球菌和念珠菌提示存在的继发感染也是不良预后的因素。

《American Journal of Respiratory and Critical Care Medicin》杂志在同期发表美国宾州大学医学院Ronald G. Collman和John E. McGinniss教授的评述文章，题为“The Upper Airway Microbiome and Lung Injury in COVID-19”。该评述认为“这项复杂的研究丰富了人们对病毒-细菌关系的理解,有助于指导未来因果关系的探索，扩展了对COVID-19肺损伤后继发细菌感染导致死亡的范式的认识，微生物组介导的免疫调节可能在肺部疾病的治疗中发挥重要的作用”。

该研究联合中国科学院北京基因组研究所(国家生物信息中心)李明锟团队、中日友好医院呼吸中心曹彬教授团队、 北京大学黄岩谊团队及清华大学王建斌团队共同完成。我所任丽丽研究员为本文第一作者。研究得到了国家传染病防控科技重大专项、国家自然科学基金、中国医学科学院医学与健康科技创新工程，国家重点研发计划，北京市科委等项目的资助。(文章题为 “Dynamics of the Upper Respiratory Tract Microbiota and its Association with Mortality in COVID-19”，链接: https://www.atsjournals.org/doi/pdf/10.1164/rccm.202103-0814OC)。

实验流程图