病原菌分泌系统能够特异性地将多种生物大分子转运至真核细胞内发挥作用，这使得它可以作为生物医学领域中药物递送系统的一种理想候选。一类弹性注射系统（Contractile Injection Systems）广泛分布于细菌和古细菌中，许多结构如六型分泌系统T6SS及Photorhabdus virulence cassette（PVC）等均属于此类装置，它们非常适合于改造成上述药物递送的工具。在前期工作中，金奇课题组与合作单位首次报导了一个完整PVC复合物的冷冻电镜结构（Cell, 2019），随后又鉴定了PVC多个效应蛋白的起效机制以及装配模式（Sci. China. Life. Sci., 2021），对相关研究积累了丰富的经验。

在上述基础上，江峰助理教授等近日在Science Advances发表了题为N-terminal signal peptides facilitate the engineering of PVC complex as a potent protein delivery system的研究论文，该文鉴定了一类N端信号肽的功能，借助该类信号肽能将不同性质来源的蛋白质导入PVC复合物中并精确转运至真核细胞内，而且成功在实验动物的肿瘤靶向治疗中得到应用。本工作中，通过对效应蛋白的序列分析发现，一段特异性信号肽编码在其N端，且在效应蛋白装配入PVC复合物中发挥了关键的作用。随后通过人工设计的方法，成功将包括结核分枝杆菌七型分泌系统T7SS效应蛋白在内的多个原核及真核来源蛋白装载入PVC复合物内筒中，并递送至真核细胞中发挥其生理功能。研究工作还发现，pvc基因簇中的一个ATPase家族蛋白Pvc15能识别上述N端信号肽并协助货物蛋白的装运。最后通过装载细胞致死因子，该PVC装置被成功应用于荷瘤小鼠的精准治疗实验，显著抑制了小鼠体内肿瘤细胞的生长。本研究不仅鉴定了一类N端信号肽的作用机理，揭示了它们在PVC复合物货物装载过程中的关键功能，还成功将此装置应用于生物医学治疗领域的研究。这些工作为后续深入研究PVC相关结构的改造利用奠定了坚实的基础。

图1. PVC复合物N端信号肽的功能鉴定及应用

中国医学科学院病原生物学研究所江峰、申嘉玮及北京大学生命科学学院程稼萱为该文章的共同第一作者，江峰助理教授和金奇教授为共同通讯作者。