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秦博、侯彭姣等在《Acta Pharmaceutica Sinica B》杂志在线发表有关新冠病毒主蛋白酶为靶点的共价抑制剂并揭示其抑制机制
2020年初，突如其来的新冠疫情让全球陷入了恐慌，对全球经济和公共卫生带来前所未有的挑战。由于所有的RNA病毒严重依赖其自身编码的蛋白酶，通过将其翻译的病毒前体蛋白切割成具有生物学活性的蛋白进而发挥作用。因此，该类酶是药物研发的首选靶点。 2022年6月10日，主管技师秦博和在读博士研究生侯彭姣等在《Acta Pharmaceutica Sinica B》杂志发表了题为“Acrylamide fragment inhibitors that induce unprecedented conformational distortions in enterovirus 71 3C and SARS-CoV-2 main protease”的研究论文。该研究基于EV71 3Cpro 和SARS-CoV-2 Mpro的相似折叠方式和包含半胱氨酸类酶活性催化中心的共性特点，在中英两方前期研究的基础上，筛选并验证获得了可以同时靶向 EV71 3Cpro 和 SARS-CoV-2 Mpro 两种蛋白酶的丙烯酰胺片段，它们通过与蛋白酶活性中心的催化半胱氨酸相互作用，形成共价键从而抑制蛋白酶的活性，更有价值的是，通过分析SARS-CoV-2 Mpro 和所有抑制剂复合物在溶液中的聚集形态发现，化合物5可以通过破坏SARS-CoV-2 Mpro 的活性二聚体构型而发挥其抑制作用。为了进一步揭示所有化合物的抑制机制，研究团队分别解析了化合物2和5与SARS-CoV-2 Mpro复合物的高分辨率晶体结构，该研究有助于进一步基于结构进行片段优化，并获得抑制效果更好的针对SARS-CoV-2 Mpro 靶点的全新共价类药物，这区别于目前已经上市的针对同类药物靶点的非共价类药物，从而助力于抑制新冠病毒的新药研发。 中国医学科学院病原生物学研究所崔胜研究员和Imperial College London Pro. Mann为本文通讯作者；崔胜研究团队主管技师秦博，Imperial College London的Dr. Craven和崔胜研究团队在读博士研究生侯彭姣为本文的共同第一作者。本研究得到了中国医学科学院医学科技创新工程，国家重点研发专项等项目的资助。 图. 化合物5通过改变SARS-CoV-2 Mpro 的聚集状态而发挥抑制作用 